Biología tumoral

De Mendoza CONICET

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Del 1 al 30 de abril de 2009. Enviar curriculum vitae (máximo 3 páginas) y [[Media:Cursos_av_inscr.doc|formulario de inscripción]] a Susana Heinrich ([mailto:cursosav@lab.cricyt.edu.ar cursosav@lab.cricyt.edu.ar]).
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Revisión de 14:35 30 mar 2009

Contenido

Docentes

Rubén Carón, Laura Vargas-Roig, Erica Kreimann, IMBECU CONICET

Contenidos tentativos

Introducción: La naturaleza del cáncer. Los tumores son tejidos complejos y surgen de distintas células especializadas del cuerpo. Los tumores se desarrollan progresivamente y son monoclonales. Frecuencia de incidencia de cáncer en las distintas poblaciones. Aumento del riesgo por influencias atribuibles al estilo de vida. Agentes químicos específicos asociados al cáncer. Mutágenos físicos y químicos.

Virus y Cáncer: el virus del sarcoma de pollo de Rous como modelo. Algunos virus que contienen ADN también inducen cáncer. Los virus tumorales provocan múltiples cambios del fenotipo, incluyendo tumorogenicidad. Los genomas virales persisten en las células transformadas por virus. Los genomas retrovirales se integran a los cromosomas. Los genomas de los vertebrados portan un gran número de protooncogenes. Algunos retrovirus poseen protooncogenes, otros los activan insertándose próximos a ellos en el genoma.

Oncogenes celulares: ¿Puede el cáncer ser disparado por la activación de retrovirus endógenos? La transfección del ADN como estrategia para demostrar oncogenes no virales. Los oncogenes descubiertos en las líneas celulares tumorales humanas se relacionan a los oncogenes portados por retrovirus transformantes. Los protooncogenes presentes en el genoma pueden activarse por cambios genéticos que alteren la expresión o la estructura proteica. Otras posibilidades: el oncogen myc puede surgir como consecuencia de al menos tres mecanismos distintos de desregulación.

Factores de crecimiento y sus receptores: las células de los metazoos se controlan entre sí. Receptores que funcionan como quinasas de tirosina. Los receptores alterados pueden funcionar como oncoproteínas. Otros tipos de receptores. Receptores de integrinas. Otras moléculas de la cascada del receptor: el caso de las proteínas Ras.

El señalamiento citoplasmático del cáncer: cómo llegar de la superficie celular hasta el núcleo. Otra vez en el medio: las proteínas Ras. Fosforilación de tirosinas, proteínas con dominios SH2, las tres cascadas de quinasas asociadas a Ras, la vía mediada por lípidos, la vía mediada por Ral. Una vía directa al núcleo: Jak2/Stat. Receptores de moléculas de la adhesión celular. La vía de Wnt-catenina. La vía de ezrin-radixin y moesin como organizadores de la estructura cortical celular. Otras cuatro vías que señalan para proliferar.

Genes supresores tumorales: Experimentos de fusión celular que demostraron que el fenotipo del cáncer es recesivo. El tumor retinoblastoma como modelo de estudio. Las células cancerosas desarrollan mecanismos para eliminar las copias normales de los genes supresores tumorales. Los eventos de pérdida de heterocigosis pueden ser utilizados para encontrar genes supresores tumorales. Muchos cánceres familiares pueden ser explicados por la herencia de genes supresores tumorales mutados. La metilación de los promotores representa un mecanismo muy importante para inactivar genes supresores tumorales. Los genes supresores tumorales y sus proteínas funcionan en formas diversas. Por ejemplo: la proteína NF1 como reguladora negativa de la señal de Ras, y la enfermedad de Von Hippel-Lindau donde pVHL modula la respuesta hipóxica.

Vida Eterna: Inmortalización celular y tumorigenesis: Las poblaciones de células registran el número de generaciones que las separan de sus ancestros en el embrión temprano. Las células cancerosas necesitan volverse inmortales para formar tumores. La proliferación de las células en cultivo se encuentra limitada por los telómeros de sus cromosomas. Los telómeros son estructuras moleculares complejas que no se replican fácilmente. Las células cancerosas expresan telomerasa para seguir replicándose. La telomerasa juega un rol central en la proliferación de células cancerosas humanas. Algunas células inmortalizadas pueden mantener sus telómeros sin telomerasa. Ratones que no expresan telomerasa muestran ambos: disminución y aumento de la susceptibilidad al cáncer. El mecanismo subyacente de patogénesis del cáncer en los ratones que no expresan telomerasa podría operar de la misma forma en tumores humanos.

Mantenimiento de la integridad genómica y el desarrollo del cáncer. Los tejidos están organizados para minimizar la acumulación progresiva de mutaciones. Las células pluripotentes son afectadas por procesos mutagénicos que resultan en la aparición del cáncer. Los tejidos poseen varias estrategias para minimizar la acumulación de células pluripotentes mutantes. El genoma celular puede ser alterado por errores de la replicación del ADN. El genoma celular constantemente sufre los ataques de los procesos bioquímicos endógenos y de los agentes mutagénicos exógenos y sus metabolitos. Las enzimas de reparación del ADN subsanan los daños producidos por agentes mutagénicos. Los defectos hereditarios de los mecanismos de reparación del ADN generan la susceptibilidad a síndromes cancerosos específicos. Una variedad de defectos en la reparación del ADN aumentan la susceptibilidad al cáncer por mecanismos aún no esclarecidos. El cariotipo de las células cancerosas es usualmente alterado debido a la alteración del número de cromosomas y de la estructura cromosómica.

Control del Ciclo Celular: Señales externas que influyen sobre la decisión de la célula para entrar en el ciclo celular. Las células deciden acerca del crecimiento y la quiescencia durante un período específico de la fase G1 del ciclo celular. Las ciclinas y ciclinas dependientes de quinasas (cdk) constituyen los componentes centrales del ciclo celular. Los complejos ciclina-cdk están regulados por inhibidores de cdk. Las oncoproteínas virales revelan como pRb controla la transición a través del ciclo celular. La pRb funciona como guardián de la entrada a los puntos de restricción del ciclo celular. El factor de transcripción E2F facilita que pRb implemente decisiones de crecimiento versus quiescencia. Una variedad de vías de señalización mitogénicas controlan el estado de fosforilación de pRb. La proteína oncogénica Myc perturba la decisión de fosforilar pRb y por lo tanto de desregular el control de la progresión del ciclo celular. TGF-â previene la fosforilación de pRb y por lo tanto bloquea la progresión del ciclo celular. La función de pRb y el proceso de diferenciación están estrechamente relacionados. El control de la función de pRb es perturbada en casi todos los cánceres humanos.

p53: El papovavirus llevó al descubrimiento de p53. El gen p53 es descubierto como un gen supresor tumoral. Las versiones mutantes del gen p53 interfieren con la función normal del mismo gen. La proteína p53 usualmente tiene una vida media muy corta. Una variedad de señales causan la inducción de p53. El daño al DNA y las señales de desregulación del crecimiento celular causan la estabilización de p53. Mdm2 y ARF libran una batalla por la suerte de p53. La apoptosis mediada por ARF y p53 protegen contra el cáncer monitoreando las señales intracelulares. P53 funciona como un factor de transcripción que paraliza el avance del ciclo celular en respuesta a daños en el ADN para favorecer el proceso de reparación. La inactivación de p53 provee una ventaja a las células tumorales a varios niveles durante la progresión tumoral. La herencia de un alelo mutante de p53 predispone a una variedad de tumores.

La muerte celular: Distintas formas de morir. La apoptosis es un programa complejo que usualmente depende de la mitocondria. Dos señales diferentes pueden desencadenar la apoptosis. Las células cancerosas inventan numerosos caminos para inactivar algunos o todos los mecanismos apoptóticos. Autofagia, cronificación y necrosis. Nuevas definiciones tentativas de muerte celular atípicas: catástrofe mitótica, anoikis, excitotoxicidad, paraptosis, piroptosis, pironecrosis y entosis.

Etapas del proceso tumorogénico: La gran mayoría de los cánceres humanos se desarrollan durante muchas décadas en la vida de un individuo. Los estudios histopatológicos evidencian la formación de tumores como una secuencia de alteraciones genéticas. Los tumores del colon acumulan alteraciones genéticas durante la progresión tumoral, lo que permitiría explicar la polyposis familiar hereditaria. Las células pluripotentes agregarían aún más complejidad al modelo Darwiniano de sucesión clonal y progresión tumoral. La explicación de la sucesión clonal lineal es una sobresimplificación de la realidad del cáncer. El modelo Darwiniano del desarrollo tumoral es difícil de validar experimentalmente. La transformación usualmente requiere la colaboración de dos o más genes mutados. Los ratones transgénicos proveen modelos de colaboración entre oncogenes y transformación celular en múltiples etapas. Las células humanas están diseñadas para ser altamente resistentes a la inmortalización y transformación. Los agentes no mutagénicos, pero que favorecen la proliferación celular, contribuyen en forma importante al proceso de tumorogénesis. Los agentes mitogénicos y tóxicos pueden actuar como promotores tumorales. La inflamación crónica promueve la progresión tumoral en ratones y humanos, utilizando vías de señalización específicas.

Inmunología tumoral: el sistema inmune funciona en forma compleja para destruir células anormales de los tejidos. Las respuestas inmunes adaptativas llevan a la formación de anticuerpos o células citotóxicas. Las respuestas inmunes innatas no requieren sensibilización previa. Tolerancia auto-inmune y no auto-inmune. Teoría de la inmuno-vigilancia. El sistema inmune cumple un papel crítico en limitar varios tipos de cáncer humano. Sutiles diferencias entre el tejido normal y el neoplásico permiten al sistema inmune distinguirlos. El reconocimiento inmune del tumor puede ser diferido. El transplante de tejidos específicos del tumor frecuentemente provocan una respuesta inmune potente. Las células cancerígenas se protegen del ataque mediado por NK y contraatacan a las células inmunes. Las células tumorales se hacen resistentes a distintas formas de muerte producidas por el sistema inmune. Se puede usar inmunización pasiva o activa para atacar a los tumores.

Interacciones heterotípicas y la biología de la angiogénesis: Los tejidos epiteliales normales y neoplásicos están formados por tipos celulares interdependientes. Las líneas celulares usadas como modelo se desarrollan sin las interacciones heterotípicas y se desvían de la conducta de las células dentro de los tumores. Los tumores son similares a heridas que no cicatrizan. Las células del estroma contribuyen activamente a la tumorogénesis. Los macrófagos participan en forma importante en la activación del estroma asociado al tumor. Las células endoteliales y los vasos formados por los tumores aseguran el acceso a la circulación. El proceso angiogénico es extremadamente complejo y es esencial para la expansión del tumor. La angiogénesis está suprimida normalmente por inhibidores fisiológicos. Algunas de las terapias anti-angiogénicas poseen un gran potencial para el tratamiento del cáncer.

Invasión y metástasis. El viaje de las células tumorales hacia los sitios de metástasis depende de una serie de pasos: transición epitelio-mesenquimática inducida por señales del estroma y por factores de transcripción, activación de proteasas extracelulares, activación de proteínas tipo Ras que controlan la adhesión, la forma celular y la movilidad, dispersión de las células tumorales a través de los vasos linfáticos y colonización del órgano blanco. Genes supresores de metástasis. Micrometástasis.

El tratamiento racional del cáncer: El desarrollo y el uso clínico de terapias efectivas depende de un adecuado diagnóstico. Las drogas anticancerosas exitosas pueden evocar varias respuestas en las células tumorales. Las características funcionales obligan a considerar sólo a un subgrupo de proteínas defectuosas de las células cancerosas como blanco del desarrollo de drogas. La bioquímica de las proteínas también determina cuáles resultan blancos atractivos para el tratamiento. Estudios preclínicos y fármaco-clínicos. Los tumores usualmente desarrollan resistencia a las terapias. El desarrollo del Gleevec ha allanado el camino para otros compuestos altamente específicos. Los antagonistas del receptor EGF pueden ser útiles para el tratamiento de una gran variedad de tipos tumorales. Los inhibidores del proteosoma arrojaron beneficios terapéuticos inesperados.

Modalidad

Curso teórico-práctico. Técnicas básicas de cultivo celular, ensayo clonogénico, ensayo de migración, ensayos de proliferación. Determinación de proteínas de interés oncológico (Western Blot, inmunohistoquímica) y de ácidos nucleicos (PCR). Seminarios: 3 en total

Nivel

Estudiantes de posgrado y estudiantes de grado avanzados.

Cupo

20 alumnos.

Fechas y carga horaria

El curso se realizará entre el 1 y el 12 de Junio de 2009. Tendrá una duración de 80 horas.

Modo de evaluación

Evaluación Continua: a través de la asistencia, participación y desempeño en los prácticos y seminarios. Evaluación final el día Viernes 12 a la tarde.

Arancel

Becarios doctorales de CCT CONICET Mendoza: $ XXX.

Otros alumnos: $ XXX.

Lugar de realización del curso

IMBECU CCT CONICET Mendoza, Sede CRICYT, Av. Ruiz Leal s/n, 5500 Mendoza, Argentina.

Inscripciones

Del 1 al 30 de abril de 2009. Enviar curriculum vitae (máximo 3 páginas) y formulario de inscripción a Susana Heinrich (cursosav@lab.cricyt.edu.ar).

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